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神盾局再次了拯救地球。然而这时，一群外星侵略者“长生人”准备趁火打劫一举将地球占为己有，并抢先攻下神盾局以排除最大的阻碍。在这个非常时期，神盾局剩余的人被迫采取非常手段，以时间旅行的方式回到神盾局创始之前的年代。但长生人也同样派人穿越回到过去，试图制止神盾局创立。神盾局原计划在“不破坏历史进程”的前提之下完成任务，但随着时间的发展，他们发现这完全不可行。敌人每隔一个年代，他们的行事手段就越加猖狂。这场任务让神盾局全员都失去甚多，甚至还被盟友告知，这将会是他们小队所执行的“最后任务”。但神盾局仍然毫不畏惧，准备与敌人背水一战来守护他们的“未来”。
